在癌症免疫治疗的大时代,CD8和CD4阳性T细胞的地位差异着实有点大,相比直接冲在前线,用细胞毒性效应抗癌的CD8阳性T细胞,一部分CD4阳性T细胞的免疫抑制效应,着实显得有点“拖后腿”。
不过近年来的基础研究也显示,CD4阳性T细胞中同样有能杀伤癌细胞的亚群,而且它们的主要目标还是低表达MHC-I类抗原、具有一定免疫逃逸能力的癌细胞,这类CD4阳性T细胞就以此与CD8阳性T细胞实现了互补。
(相关资料图)
登上《自然》的一项最新重磅研究,又揭示了CD4阳性T细胞的最新抗癌机制:德国马格德堡大学的研究团队发现,位于肿瘤边缘部位的CD4阳性T细胞,可以通过与特定抗原提呈细胞的相互作用,“远程控制”具有免疫逃逸能力的癌细胞,因炎症性死亡(Inflammatory Cell Death)丧命!
而介导这种杀伤作用,只需要很少量的特定亚群CD4阳性T细胞(CD4+1型辅助性T细胞)就够了,效果比使用大量的CD8阳性T细胞还要好,这将为基于CD4阳性T细胞的细胞免疫疗法开发,提供全新的探索思路[1]。
论文首页截图
为了单独评估CD4阳性T细胞的抗癌战斗力,德国研究者们首先构建了能够直接对比CD4和CD8阳性T细胞的过继性细胞疗法(ACT)小鼠模型,发现CD4阳性T细胞虽然扩增不多,只占小鼠体内免疫细胞总数的1%(转移进小鼠体内7天时),但足以清除植入的黑色素瘤,和CD8阳性T细胞ACT的效果相当。
而且研究选用的是B16黑色素瘤细胞系,缺乏可被CD4阳性T细胞直接识别的MHC-II类分子表达,据此研究者们推测,CD4阳性T细胞可能是借助树突状细胞等抗原呈递细胞,间接识别并杀伤癌细胞,实验也验证了这一猜想,并且清除CD8阳性T细胞或NK细胞,并不影响CD4阳性T细胞的杀伤力。
在进一步分析肿瘤浸润T细胞的空间分布时,研究者们观察到了有趣的一幕:能杀伤肿瘤的CD4阳性T细胞,基本只在肿瘤的边界即浸润切缘(Invasive Margin)处有少量分布,并与抗原提呈细胞相互作用,而且CD4阳性T细胞是“安营扎寨”的,不会像CD8阳性T细胞一样深入肿瘤、到处游荡。
CD4阳性T细胞(绿色)几乎只存在于浸润切缘处,分布与CD8阳性T细胞(红色)完全不同
从这些发现来看,CD4阳性T细胞不直接识别、也不直接杀伤癌细胞,那么它们是怎么四两拨千斤,有效清除肿瘤的呢?研究者们分析了以CD4阳性T细胞作为ACT后,肿瘤浸润免疫细胞的基因表达变化情况,发现与干扰素应答有关的基因表达显著上调,响应的免疫细胞则主要是单核-巨噬细胞网络。
双光子显微镜下的CD4阳性T细胞(绿色)与单核细胞(褐色)
进一步分析显示,CD4阳性T细胞激活的抗肿瘤免疫应答,类似1型辅助性T细胞介导、对抗外来病原体的免疫应答:在CD4阳性T细胞和体内固有免疫刺激的共同作用下,未成熟的单核细胞响应干扰素信号,被招募到肿瘤微环境内。
单核细胞首先会转变为有效杀伤癌细胞的效应表型,然后在CD4阳性T细胞的指挥下,这些效应型单核细胞会释放一氧化氮,诱导癌细胞发生炎症性细胞死亡,从而使CD8阳性T细胞束手无策的肿瘤被成功清除。
作用机制总结
研究者们在论文中表示,目前基于CD4阳性T细胞的ACT治疗已经初获成功,而本次研究揭示的CD4阳性T细胞作用机制,有望在未来指导更高效的细胞免疫疗法设计,并且攻克一些治疗难度较大的肿瘤,期待它们的表现吧~
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